II. Warum altern wir?

1. Die 12 Ebenen des Alterns

Es gibt neben der Entstehung des Universums wahrscheinlich kaum ein komplexeres Thema als die Alterungsprozesse der Säugetiere. Je tiefer und je länger wir uns mit den biologischen Mechanismen der Alterung beschäftigen, desto komplizierter wird es. In diesem Abschnitt tauchen wir jetzt tief in das derzeitige Wissen zur Biologie des Alterns ein. Für alle Leser und Leserinnen, die mehr wissen wollen und sich von diesem Thema faszinieren lassen, sind im Anhang dieses Buches weitere Literaturhinweise der wichtigsten Arbeiten zur weiteren Vertiefung beigefügt.

In den letzten zehn Jahren ist die wissenschaftliche Literatur zur Langlebigkeit explosionsartig angestiegen. Allein im Zeitraum zwischen 2013 und 2023 gab es mehr als 300 000 (in Worten: dreihunderttausend!) wissenschaftliche Veröffentlichungen zu Longevity oder Langlebigkeit und den Mechanismen der Alterung. Darüber hinaus fließen inzwischen mehr private Gelder in die Altersforschung als Gelder durch staatliche Institutionen, wodurch die Forschung in diesem Gebiet zunehmend ausgeweitet und beschleunigt wird. In den nächsten Jahren ist daher mit einer weiteren Flut an Veröffentlichungen in diesem Bereich zu rechnen, sodass die Literatur zunehmend unübersichtlich wird.

Allgemeiner Konsens ist jedoch, dass die Alterung ein biologisch extrem komplexes Gebiet ist, das zwar täglich besser verstanden wird, aber nicht mit einer monokausalen Strategie angegangen werden kann. Derzeit ist es auch Konsens unter den Altersforschern, die Alterungsprozesse des Säugetiers, insbesondere im Hinblick auf den Homo sapiens, auf 12 Ebenen zusammenzufassen. Dieses Konzept der Hallmarks of Aging wird regelmäßig von führenden Altersforscherinnen aktualisiert, zuletzt 2023. Danach wird der Alterungsprozess als kontinuierlicher Informationsverlust gesehen. Diese Ebenen werden nochmals in 3 Gruppen unterteilt: in primäre Mechanismen, antagonistische und integrative. Alle Ebenen werden nun im Folgenden besprochen.

Alterung = Informationsverlust durch:

A. Primäre Mechanismen

• Genomische Instabilität
• Verkürzung der Telomere
• Epigenetische Änderungen
• Verlust der Proteostasis
• Verminderung der Autophagie

B. Antagonistische Mechanismen

• Fehlregulation des Nahrungsmetabolismus
• Mitochondriale Fehlfunktion
• Zelluläre Alterung

C. Integrative Mechanismen

• Erschöpfung der Stammzellen
• Veränderung der intrazellulären Kommunikation
• Chronische Entzündung
• Dysbiose: Gestörte Darmflora

Die Primären Mechanismen:

1. Genomische Instabilität

Das Genom einer Zelle enthält die gesamte genetische Information und ist von zentraler Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Zellfunktion. Im Laufe des Lebens sind Zellen ständig verschiedenen Einflüssen ausgesetzt, wie UV-Strahlung, chemischen Schadstoffen und sogar normalen Stoffwechselprozessen, die zu Schäden an der DNA führen können. Die menschliche DNA wird wahrscheinlich bis zu einer Million Mal täglich verändert beziehungsweise geschädigt. Die Evolution spielt also jeden Tag mit uns, jede Minute unseres Lebens. Da die meisten dieser Schäden aber sofort durch effiziente Erkennungs- und Reparaturmechanismen wieder instand gesetzt werden, bleiben sie in den allermeisten Fällen ohne Konsequenz. Doch über die Zeit kommt es zu einer langsam zunehmenden Ansammlung von Schäden, die die Zellfunktionen beeinträchtigen. Diese Defekte beeinträchtigen die Stabilität des Genoms und können zu Mutationen führen. Die Balance zwischen Ausmaß und Umfang der Schädigung einerseits und die Reparaturstärke andererseits entscheidet dann über das Fortschreiten des Informationsverlustes und des Alterungsprozesses auf dieser Ebene. Eine erhöhte genomische Instabilität kann zu Funktionsverlust, Krebsentstehung und anderen altersbedingten Krankheiten beitragen.

Allerdings hat die Genomische Instabilität (GI) sehr wahrscheinlich eine wichtige evolutionäre Funktion, da sie auch zu vorteilhaften Veränderungen führen kann. GI ist damit ein Schlüsselmechanismus der Evolution, der es erlaubt, vorteilhafte Mutationen über Generationen zu implementieren und damit eine verbesserte oder ideale Anpassung an die jeweiligen Lebensumstände zu erreichen.

Im Hinblick auf Longevity wäre eine Interventionsmöglichkeit auf der Ebene der GI zum Beispiel, Reparaturmechanismen zu verstärken. Dies könnte zu neuen Ansätzen in der Prävention und Behandlung zahlreicher Erkrankungen führen. Hierzu gibt es zahlreiche Ansätze, die in Tierversuchen erfolgreich erprobt und in ersten klinischen Studien bereits umgesetzt werden.

2. Verkürzung der Telomere

Wie schon erwähnt, sind Telomere die Schutzkappen an den Enden unserer Chromosomen, die sich bei jeder Zellteilung verkürzen. Dieser Prozess wird als Telomer-Verschleiß bezeichnet und ist ein natürlicher Teil der Zellalterung. Mit jedem Zellteilungszyklus werden die Telomere kürzer, bis sie schließlich so stark abgenutzt sind, dass die Zelle nicht mehr teilungsfähig ist und in den Ruhezustand tritt oder abstirbt. Nach der Alters-Theorie von Leonard Hayflick aus dem Jahr 1965 teilen sich Zellen nicht unendlich, sondern gehen maximal durch 50 bis 60 Teilungen (die sogenannte Hayflick-Grenze).

Klinische Studien konnten mittlerweile belegen, dass Menschen mit kürzeren Telomeren ein höheres Risiko für spezifische Gesundheitsprobleme wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Krebs und Alzheimer haben, die typischerweise mit zunehmendem Alter auftreten. Inzwischen konnten auch Lifestyle-Faktoren identifiziert werden, die den Telomer-Verschleiß beschleunigen können, wie Rauchen, ungesunde Ernährung, Stress und mangelnde körperliche Aktivität. In einigen, sich ständig teilenden Zellen, wie den Knochenmarkszellen, den Keimzellen oder Stammzellen, existiert ein Enzym, die Telomerase, die wiederum in der Lage ist, die Telomerkürzung zu verhindern oder sogar Telomere wieder zu verlängern. Das macht biologisch für diese Zellarten Sinn. In den meisten normalen Zellen ist hingegen keine Aktivität dieses Enzyms nachweisbar.

Allerdings bedienen sich auch Tumorzellen dieses Mechanismus, synthetisieren die Telomerase und vermehren sich auf diese Weise unkontrolliert und unendlich oft. Die Idee, durch Aktivierung der Telomerase den Telomer-Verschleiß zu reduzieren oder zu verhindern, um durch die erhöhte Teilungsrate der Zellen eine Lebensverlängerung zu erreichen, ist zwar plausibel, aber ein zweischneidiges Schwert, da dadurch das Auftreten von Krebszellen gefördert werden kann. An einer möglichen Anwendung von Telomerase-Aktivatoren, die keine Krebszellen fördern, arbeiten derzeit verschiedene Forschergruppen. Bis eine wirksame, onkologisch ungefährliche Aktivierung der Telomerase zur Verfügung steht, sollte eine gesunde Lebensweise mit Verzicht auf Nikotin und zu viel Alkohol, mit ausgewogener Ernährung, regelmäßiger Bewegung, ausreichend Schlaf und gutem Stressmanagement genutzt werden, um Telomere zu schützen und ihre Länge zu erhalten.

3. Epigenetische Änderungen

Dabei handelt es sich um Modifikationen an der DNA, die die Genaktivität beeinflussen, ohne die eigentliche DNA-Sequenz zu verändern. Mit zunehmendem Alter treten epigenetische Veränderungen auf, die das Genexpressionsmuster der Zellen verändern. Dies kann dazu führen, dass Gene, die für die Zellgesundheit wichtig sind, herunterreguliert oder deaktiviert werden, während Gene, die mit Krankheiten in Verbindung stehen, aktiviert werden. Diese Veränderungen können die normale Funktion der Zellen beeinträchtigen und zu altersbedingten Krankheiten beitragen. Inzwischen wissen wir, dass diese auch durch Umweltfaktoren wie Ernährung, Stress, Rauchen und Umweltgifte beeinflusst werden und damit Auswirkungen auf die Gesundheit und das Krankheitsrisiko beim Menschen haben. Auch wenn es banal klingt, trägt eine gesunde Lebensweise mit ausgewogener Ernährung, regelmäßiger Bewegung und gutem Stressmanagement dazu bei, unerwünschte epigenetische Veränderungen zu reduzieren und die Gesundheit zu fördern. Darüber hinaus wurden auch Nahrungsergänzungsmittel und Medikamente untersucht, die epigenetische Modifikationen beeinflussen könnten. Insbesondere könnten auch Substanzen, die die epigenetische Präzision verbessern, möglicherweise zu einer höheren Lebenserwartung beitragen.

Es gibt auch Hinweise darauf, dass epigenetische Veränderungen über Generationen hinweg vererbt werden können. Dies bedeutet, dass Umweltfaktoren, die diese Modifikationen verursachen, nicht nur die Gesundheit des Einzelnen beeinflussen können, sondern sogar die Gesundheit zukünftiger Generationen.

Epigenetische Uhren

Epigenetische Uhren sind biochemische Tests, die das biologische Alter eines Organismus schätzen, indem sie bestimmte epigenetische Veränderungen, insbesondere DNA-Methylierungsmuster, analysieren. Während sich unser Genom im Laufe unseres Lebens kaum ändert, entscheiden komplexe...