Methotrexat bei Autoimmunerkrankungen - Moderne Therapiekonzepte in der Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie

1.Einleitung13 1.1.Heutige Stellung des Methotrexat in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis13 1.2.Geschichte der Methotrexat-Behandlung13 1.2.1.Die Anfänge13 1.2.2.Frühe offene Studien bei der rheumatoiden Arthritis14 1.2.3.Placebokontrollierte Kurzzeitstudien15 1.2.4.Vergleichsstudien mit nur noch selten gebrauchten Basistherapeutika16 1.2.4.1.Metaanalyse früher DMARD-Vergleichsstudien18 1.2.5.Bewertung der potentiellen Methotrexat-Toxizität18 1.3.Empfehlungen bzw. Leitlinien zur Therapie der rheumatoiden Arthritis19 1.4.Literatur20 2.Pharmakologie von Methotrexat23 2.1.Struktur23 2.2.Resorption und Applikationsform23 2.3.Pharmakokinetik und Metabolisierung24 2.4.Wirkmechanismus25 2.5.Folsäure-Supplementation27 2.6.Methotrexat-Wirkung als Kombinationspartner von Biologika28 2.7.Genetische Marker als Prädiktoren der Methotrexat-Wirkung28 2.8.Wechselwirkungen29 2.9.Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz31 2.10.Literatur32 3.Methotrexat-Monotherapie der rheumatoiden Arthritis34 3.1.Effektivität in Langzeitstudien34 3.1.1.Langzeit-Beobachtungsstudien34 3.1.2.Beeinflussung der Lebenserwartung und Ratinger Langzeitstudie35 3.2.Wirksamkeit im Alter, Steroid-Spareffekt36 3.3.Beeinflussung der funktionellen Kapazität36 3.4.Behandlungsdauer als Indikator der Wirksamkeit37 3.5.Vergleich mit Leflunomid37 3.6.Methotrexat-Monotherapie vs. Triple-Therapie38 3.7.Vergleich mit Biologika38 3.7.1.Etanercept38 3.7.2.Adalimumab39 3.7.3.Abatacept40 3.7.4.Tocilizumab41 3.8.Neue Substanzen, Small Molecules41 3.8.1.Tofacitinib41 3.8.2.Baricitinib42 3.8.3.Upadacitinib42 3.8.4.Filgotinib42 3.8.5.Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren42 3.9.Literatur43 4.Methotrexat als Bestandteil von Kombinationstherapien bei rheumatoider Arthritis45 4.1.Studien zu heute nicht mehr bzw. kaum noch angewendeten MTX-csDMARD- Kombinationen45 4.1.1.Azathioprin und D-Penicillamin / Bucillamin45 4.1.2.Gold46 4.1.3.Ciclosporin A46 4.2.Studien zu häufig verwendeten MTX-csDMARD-Kombinationen47 4.2.1.Leflunomid47 4.2.2.Dreifachkombination MTX + SSZ + HCQ (O'Dell-Schema)48 4.2.3.Kombinationen MTX + SSZ und MTX + HCQ / MTX + CQ50 4.2.4.Studien mit Verwendung des COBRA-Schemas51 4.3.Studien zur Kombination Methotrexat + TNF-Inhibitor52 4.3.1.Infliximab52 4.3.2.Etanercept53 4.3.3.Adalimumab54 4.3.4.Certolizumab pegol und Golimumab56 4.4.Studien zur Kombination von Methotrexat mit Non-TNF-Biologika57 4.5.Studien zur Kombination von Methotrexat mit JAK-Inhibitoren61 4.6.Literatur63 5.Beeinflussung der Röntgenprogression durch Methotrexat68 5.1.Röntgenprogression in offenen Langzeitstudien68 5.2.Vergleich der Progression vor und während Methotrexat-Behandlung69 5.3.Vergleich der Progression unter Methotrexat mit der unter anderen Basistherapeutika70 5.3.1.Vergleich mit Azathioprin70 5.3.2.Vergleich mit Auranofin70 5.3.3.Vergleich mit Aurothiomalat71 5.3.4.Vergleich mit Sulfasalazin71 5.3.5.Vergleich mit Leflunomid71 5.3.6.Vergleich mit verschiedenen anderen DMARDs71 5.4.Vergleich Methotrexat / Placebo bezüglich Progressionshemmung72 5.5.Vergleich Methotrexat / Biologika oder Small Molecules (JAK-Inhibitoren) bezüglich Progressionshemmung72 5.6.Literatur76 6.Methotrexat bei Spondylarthritiden, Vaskulitiden und Kollagenosen79 6.1.Spondylarthritiden79 6.1.1.Psoriasis-Arthritis79 6.2.Arteritiden und Vaskulitiden80 6.2.1.Riesenzellarteriitis80 6.2.2.Vaskulitiden kleiner und mittelgroßer Gefäße80 6.3.Kollagenosen81 6.3.1.Systemischer Lupus erythematodes81 6.3.2.Systemische Sklerose81 6.3.3.Poly- und Dermatomyositis82 6.3.4.Mischkollagenosen82 6.4.Zusammenfassung82 6.5.Literatur83 7.Methotrexat im Kindes- und Jugendalter85 7.1.Wirksamkeit bei der juvenilen idiopathischen Arthritis85 7.2.Juvenile idiopathische Arthritis-assoziierte Uveitis87 7.3.Prädiktoren für ein Therapieansprechen bei der juvenilen idiopathischen Arthritis88 7.4.Dosis und Applikationsform von Methotrexat in der Kinderrheumatologie89 7.5.Verträglichkeit von Methotrexat90 7.6.Therapiedauer und -treue92 7.7.Literatur93 8.Methotrexat bei dermatologischen Indikationen95 8.1.Wirkmechanismen von Methotrexat in der Haut95 8.2.Methotrexat in der Therapie der Psoriasis vulgaris95 8.2.1.Methotrexat als Monotherapie bei chronischer Plaque-Psoriasis95 8.2.2.Methotrexat bei anderen Formen der Psoriasis96 8.2.2.1.Psoriasis pustulosa und Nagelpsoriasis96 8.2.3.Methotrexat in Kombination mit anderen Therapeutika97 8.2.3.1.Kombination mit externen Therapeutika97 8.2.3.2.Kombinationen mit systemischen Therapeutika98 8.2.4.Psoriasis-spezifische Sicherheitsaspekte der Anwendung von Methotrexat99 8.3.Methotrexat in der Therapie der zirkumskripten Sklerodermie101 8.4.Methotrexat in der Therapie bullöser Dermatosen101 8.4.1.Bullöses Pemphigoid und verwandte Erkrankungen101 8.4.2.Pemphigus vulgaris102 8.5.Methotrexat in der Therapie der atopischen Dermatitis102 8.6.Methotrexat in der Therapie seltener Hauterkrankungen102 8.7.Literatur103 9.Methotrexat in der Gastroenterologie105 9.1.Methotrexat bei Morbus Crohn105 9.2.Methotrexat bei Colitis ulcerosa107 9.3.Wirkmechanismus von Methotrexat bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen108 9.4.Nebenwirkungen einer Methotrexat-Therapie bei gastrointestinalen Erkrankungen108 9.5.Risiko-Management beim Einsatz von Methotrexat bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen108 9.6.Methotrexat bei anderen gastroenterologischen Erkrankungen109 9.7.Zusammenfassung109 9.8.Literatur110 10.Nebenwirkungen von Methotrexat112 10.1.Toxizität von Methotrexat im Vergleich zu anderen Basistherapeutika112 10.2.Prädiktoren der Methotrexat-Toxizität112 10.3.Gastrointestinale Nebenwirkungen113 10.3.1.Hepatotoxizität113 10.4.Pulmonale Toxizität114 10.5.Hämatologische Toxizität114 10.6.Nebenwirkungen an Haut, Schleimhäuten und Subcutis115 10.7.Infektionen115 10.8.Arzneimittelinteraktionen116 10.9.Kanzerogenität116 10.10.Teratogenität und Schwangerschaftsverlauf116 10.11.Nebenwirkungsrate in Abhängigkeit vom Applikationsweg und der Begleitmedikation117 10.12.Zusammenfassung117 10.13.Literatur117 11.Methotrexat und Familienplanung122 11.1.Planung einer Schwangerschaft122 11.2.Zeugung122 11.3.Konsequenzen nach (versehentlicher) Anwendung in der Schwangerschaft123 11.4.Stillzeit123 11.5.Literatur123 12.Abkürzungsverzeichnis124 Index126