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Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Gerätequalifizierung

2.1 Voraussetzungen

Validierung ist Nachweis der Qualität; Qualität bedeutet Eignung für einen bestimmten Gebrauch, „fitness for use“ [4]. Folglich ist Validierung eine zweckgebundene Prüfung auf Eignung, ein Eignungsnachweis. Und ein Eignungsnachweis bedarf eines geeigneten Umfeldes. Die Faktoren, die die Qualität einer analytischen Tätigkeit – also auch einer Validierung – bestimmen, sind jene bekannten 5 M‘s: Mensch, Maschine, Methode, Material, Milieu. Man könnte hier ein sechstes „M“ hinzufügen: Management. Auf die Validierung bezogen bedeutet das folgendes (s. Abb. 2-1):

Abb. 2-1 Faktoren, die die Qualität von Ergebnissen beeinflussen

Abb. 2-2 Schritte einer Methodenvalidierung

Weiterhin sollte vom Management die Bereitschaft bestehen, mit allen Beteiligten das Validierungsziel gemeinsam zu formulieren oder wenigstens unmißverständlich mitzuteilen. Schließlich sollten wichtige Daten über die Probe, wie Ort, Art und Zeitpunkt der Entnahme, Transport, Konservierung usw. bekannt sein. Das Wissen um die Historie der Probe kann bei später auftretenden Fragen von entscheidender Bedeutung sein

Sind diese Voraussetzungen gegeben oder können sie geschaffen werden, so folgt anschließend eine genaue Planung des Vorhabens. Abbildung 2-2 ist als Checkliste gedacht, die für den eigenen Fall modifiziert werden kann

2.2 Dokumentation

Die Validierung wird in der Regel mit der Erstellung eines Berichtes beendet. Er basiert auf dem Validierungsprotokoll, das während der Messungen sukzessiv erstellt wird. Wie zu erwarten, gibt es unterschiedliche Auffassungen über Umfang, Tiefe und Form des Validierungsberichtes. Abbildung 2-3 gibt einen Überblick über wesentliche Inhalte eines Validierungsberichtes wieder

In Zusammenhang mit Dokumenten zu Validierung wird auch der Validation Master Plan, VMP, genannt. Dieser kommt aus der Pharmaindustrie und bezieht sich – ähnlich dem Regelwerk GMP – im wesentlichen auf die Produktion (Herstellung). DieAnalytik spielt in diesem Zusammenhang eine untergeordnete Rolle. Daher wird hier nur kurz darauf eingegangen

VMP ist ein Dokument mit Informationen über die Firmenphilosophie zum Validierungsprogramm der Firma, d. h. wie die Firma ihre Validierungsaufgaben erledigt

Die Intention eines VMP ist:

– eine Beschreibung zu besitzen für: warum, was, von wem, wie und wann die Validierung zu erfolgen hat, – Informationen über aktuelle Regelwerke, Anordnungen, Hinweise bezüglich Validierung zu liefern, sowie – die Kompetenz der Firma für adäquate Validierungen demonstrieren.

Die Ziele eines VMP im Einzelnen sind:

– in einem GMP-Dokument den Umfang der geplanten Validierungsaktivitäten zu definieren, – die einzelnen Aktivitäten zu strukturieren und zu Prioritäten/Reihenfolgen festzulegen, – die dazu notwendigen Arbeitsgrundlagen festzulegen (z. B. durch Verweis auf gültige SOP’s oder interne oder externe Richtlinien), – die Verantwortlichkeiten innerhalb der Aktivitäten des VMP abzugrenzen, – Pläne über den notwendigen Zeit- und Kapazitätsbedarf aufzustellen und damit – die Gesamtkosten der im VMP zusammengefaßten Validierungsprojekte transparent zu machen.

Abb. 2-3 Mögliche Inhalte eines Validierungsberichtes

Die Zielsetzung und Gliederung eines VMP können nach Scheidmeir [11] wie folgt zusammengefaßt werden, siehe Abb. 2-4.

Abb. 2-4 Gliederung eines Validation-Master-plans (VMP)

2.3 Gerätequalifizierung

Eine wichtige Voraussetzung für eine korrekte Validierung von instrumentellen Methoden ist ein qualifiziertes Gerät. Die Eignungsprüfung des Gerätes erfolgt durch die Gerätequalifizierung, die auf vertraglich vereinbarten Spezifikationen zwischen Anwender und Hersteller fußt. Dieses Konzept basiert auf dem sogenannten Lebenszyklus-Modell und hat seinen Ursprung in der pharmazeutischen Industrie, so wird es u. a. von der FDA, PMA und PIC (zu den Abkürzungen siehe Anhang) vorgeschlagen. Interessierten Lesern sei auf die detaillierten Ausführungen in [12–14] verwiesen. Die fünf Lebenszyklus-Phasen sind:

– „Tender-Enquiry Phase“: Lastenheft mit projektbezogenen Forderungen – „Pre-Qualification“: Entscheidung für ein Design – „Qualification“: Funktionstest – „Validation“: Prüfung auf zweckgebundene Eignung – „On-Going-Evaluation“: Erhaltung des validierten Zustands für die gesamte Lebensdauer des Gerätes

Nachfolgend wird dieses Konzept auf die Gerätequalifizierung bezogen, vorgestellt und kurz erläutert

Allgemeingültige Leistungscharakteristika und Meßbereiche, die für den Einsatz gefordert werden und durch den Kaufvertrag zwischen Anwender und Lieferant vereinbart werden, fallen unter die OS (operational spezification, Leistungsspezifikation)

Wird der Forderungskatalog um für den konkreten Einsatz (besondere Umweltbedingungen, Ausbildungsstand des Personals) relevante Punkte erweitert, spricht man von einer FS (functional spezification, funktionale Spezifikation). Die allgemeinen Leistungscharakteristika sowie die speziellen Forderungen führen zu den schlußendlichen Anforderungen des Kunden. Auf Basis der funktionalekationen werden nun die technischen Spezifikationen festgelegt. Sie werden auch Ausführungs-Spezifikationen genannt. Das so erstellte Lastenheft bildet die Basis für die Auswahl des Gerätes. Dieser Part mit den detaillierten Anforderungen des Kunden wird als design qualification, DQ („Designqualifizierung“) bezeichnet

Die oben beschriebenen Aktivitäten gehören zeitlich in ein frühes Stadium, nämlich während der Entscheidungsfindung für eine Methode bzw. bei den Kaufverhandlungen für ein Gerät nachdem die Methode entschieden worden ist (s. ersten Punkt des Lebenszyklus). Es kann an dieser Stelle diskutiert werden, ob solche Festlegungen und Vereinbarungen als Teil der Validierung angesehen werden sollten oder ob Validierung mit dem physischen Eintreffen von Gerät, Probe und Chemikalien im Labor beginnt. Betrachtet man die Validierung vom täglichen Geschehen etwas losgelöst, so fangen die ersten Gedanken zur Validierung praktisch zeitgleich mit den ersten Lösungsansätzen für ein analytisches Problem an, ja sie sind ein Teil davon. Andererseits wird der Praktiker vor Ort die Erstellung eines Lastenheftes kaum als Teil einer Validierung auffassen. Der Leser möge diese Frage für sich entscheiden, das weitere Vorgehen wird davon kaum beeinflußt

Nachdem nun das Gerät bestellt und geliefert ist, beginnt die Gerätequalifizierung EQ (equipment qualification). Das ist der Prozeß zur Sicherstellung, daß das Gerät für den beabsichtigten Gebrauch geeignet ist und daß es gemäß den zwischen Anwender und Lieferanten vereinbarten Spezifikationen arbeitet. Die Gerätequalifizierung erfolgt in drei Stufen:

– IQ (installation qualification, Installationsqualifizierung) – OQ (operational qualification, funktionale Qualifizierung) – PQ (Performance qualification, Leistungsqualifizierung)

In der Literatur wird die design qualification oft als der erste Schritt der Gerätequalifizierung angesehen. Die Argumentation lautet, daß eine erste „Qualifizierung“ bereits eine richtige Entscheidung für Design und Hersteller ist. In diesem Fall stellt Gerätequalifizierung eine nicht aus drei, sondern aus vier Stufen bestehende Maßnahme dar: DQ, IQ, OQ, PQ

– Unmittelbar nach der Lieferung erfolgt die IQ (installation qualification, Installationsqualifizierung).

Bei der IQ wird festgestellt, ob das Gerät wie bestellt und spezifiziert geliefert wurde und ob es ordnungsgemäß am für die vorgesehene Aufgabe geeigneten Ort installiert worden ist. Das ist der formale Abnahmetest des Gerätes vor Ort. Dieser beinhaltet den Check aller installierten Teile und Vergleich mit den Herstellerspezifikationen bzw. Vereinbarungen z. B. Berücksichtigung der Sicherheitsaspekte, Vollständigkeit der Zubehörteile, korrekte Installation der Anschlüsse, Vorhandensein aller Handbücher (wenn vereinbart, in Deutsch!), korrekte Anzeige der Diagnosewerte

– An zweiter Stelle erfolgt die OQ (operational qualification, funktionale...