Medikamentöse Therapie

4 SCHICKSAL DER ARZNEIMITTEL IM ORGANISMUS (PHARMAKOKINETIK)

4.1 Aufnahme (Resorption)

4.2 Verteilung

4.3 Abbau

4.4 Ausscheidung (Exkretion)

4.5 Grafische Darstellung pharmakokinetischer Sachverhalte

4.1 Aufnahme (Resorption)

Nach Gabe eines Arzneimittels muss der Wirkstoff aus seiner Zubereitungsform freigesetzt werden. Unter Resorption versteht man die Aufnahme des Medikaments in den Körper, speziell die Aufnahme in die Blutbahn. Erst dann kann ein Medikament im gesamten Organismus verteilt werden. Resorption und Verteilung werden auch unter dem Begriff Invasion zusammengefasst.

Die Zufuhr eines Arzneimittels wird von der verwendeten Applikationsart (=Verabreichungsform) bestimmt. Dem Arzt stehen verschiedene Applikationsarten zur Verfügung.

4.1.1 Parenterale Applikation

Ist einmöglichst rascher Wirkungseintritt des Medikaments erwünscht, so empfiehlt es sich, das Medikament unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts (=parenteral) an den Ort der Wirkung zu bringen. Am schnellsten erreicht das Medikament den Wirkungsort, wenn es direkt ins Blut injiziert, d.h. intravenös oder - selten - intraarteriell verabreicht wird. Intravenöse Applikationen sind außerdem ambesten dosierbar.

Medikamente werden auch dann parenteral appliziert,

• wenn sie oral nicht (oder nicht nennenswert) resorbierbar sind (z.B. Aminoglykoside),
• wenn sie im Verdauungstrakt zerstört werden (z.B. Insulin),
• wenn sie nach der Resorption im Magen-Darm-Trakt schon bei der ersten Leberpassage weitgehend abgebaut werden (z.B. Katecholamine),
• wenn schnell hohe Wirkspiegel erreicht werden müssen (z.B. Isoptin in einer Notfallsituation),
• wenn gleichmäßige Wirkspiegel nur durch eine kontinuierliche Infusion zu erreichen sind (z. B. Antiarrhythmika),
• wenn bei der enteralen Gabe unvertretbare Nebenwirkungen zu erwarten sind (z.B. viele hochdosierte Antibiotika, Diarrhoen),
• wenn die enterale Resorption zu unsicher erscheint (z. B. bei Erbrechen),
• wenn das Krankheitsbild eine enterale Applikation nicht erlaubt (z.B. Ileus),
• wenn eine bessere Therapieakzeptanz von der parenteralen Applikation erwartet werden darf (Ausnutzung eines Placeboeffektes).

Einen ebenfalls raschen Wirkungseintritt verspricht die Injektion ins gut durchblutete Muskelgewebe. Nach der intramuskulären Injektion wird das Medikament aus dem Muskelgewebe ins Blut resorbiert, der Wirkungseintritt ist etwas verzögert, die Wirkungsdauer oft länger als bei intravenöser Applikation.

Die Wirkungsdauer einer intramuskulären Injektion wird von einer subkutanen Applikation eines Medikaments überboten. Allerdings setzt auch die Wirkung nach subkutaner Applikation später ein, da subkutanes Gewebe im Vergleich zum Muskelgewebe relativ schlecht durchblutet ist. Der applizierte Wirkstoff bleibt längere Zeit an der Injektionsstelle erhalten. Nach subkutaner Applikation kann es also zu lokalen Unverträglichkeiten und Gewebeschädigungen kommen.

Im Schockzustandwird subkutanes Fettgewebe fast nicht mehr durchblutet. In diesem Zustand ist eine subkutane Arzneimittelapplikation nutzlos, ja sogar gefährlich, denn nach erfolgreicher Therapie des Schockzustandes wird das Fettgewebe wieder hinreichend durchblutet, und möglicherweise kommt das Medikament gerade dann wieder konzentriert in den Kreislauf,wenn seine Wirkung nichtmehr erwünscht ist. Gleiches gilt im Schockzustand auch für intramuskuläre Injektionen., was jedoch heute angesichts besserer bildgebender Verfahren in der Kernspintomografie auch nur noch selten nötig ist.

Eine intraarterielle Applikation ist äußerst selten angezeigt. Bei den meisten Medikamenten verbietet sich eine intraarterielle Applikation. Versehentliche intraarterielle Injektionen führen oft zu Schädigungen der Gefäßwände, ja sogar zu Nekrosen an den Extremitäten, was in letzter Konsequenz eine Amputation der betroffenen Extremität zur Folge haben kann. Die intraarterielle Applikation wird nur angewendet, wenn ein Arzneimittel in ein definiertes Gefäßgebiet gebracht werden soll, z.B. zur Darstellung von Gefäßen mittels Röntgenkontrastmittel, was jedoch heute angesichts besserer bildgebender Verfahren in der Kernspintomographie auch nur noch selten nötig ist.

4.1.2 Orale Applikation

Die häufigste Form der Arzneimittelverabreichung ist die orale Applikation. Deshalb ist die Resorption eines Medikaments im Magen-Darm-Trakt von sehr großer Bedeutung. Die Resorption nach oraler Applikation ist von folgenden Faktoren abhängig:

• Dissoziationsgrad des Medikaments, d. h. von seinen Säure-/Baseeigenschaften,
• Funktionstüchtigkeit des enterohepatischen Kreislaufes,
• Passagezeit des Medikaments im Magen-Darm-Trakt,
• Interaktionmit Nahrungsbestandteilen und anderen Medikamenten.

Die Aufnahme des Medikaments erfolgt über die Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts. Die Membranen, die die Epithelzellen des Magen-Darm-Trakts umgeben, bestehen aus Lipiden und Proteinen. Die Lipide lassen in der Regel nur fettlösliche, sog. lipophile Substanzen, passieren; nicht-fettlösliche dagegen weisen sie ab.

Die meisten Arzneimittel sind schwache Basen oder schwache Säuren. Im sauren Milieu des Magens liegen schwache Säuren undissoziiert vor. Weil sie so auch mehr lipid- und weniger wasserlöslich sind, können sie in dieser Form besser resorbiert werden. Bei schwachen Basen ist es umgekehrt. Sie werden im alkalischen Milieu des Dünndarms besser resorbiert.

Viele Medikamente werden vom Darm resorbiert und über die Pfortader der Leber zugeleitet. Dort - bei der ersten Leberpassage (= first-pass-effect) - beginnt bereits der Abbau der Pharmaka (Abb. 4.1). Aus diesem Grund entfalten oral applizierte Pharmaka manchmal keine (nennenswerte) Wirkung oder wirken erst bei sehr viel höheren Dosen als bei der parenteralen Zufuhr. Vollständigkeit oder Unvollständigkeit der enteralen Resorption und Ausmaß des Abbaus bei der ersten Leberpassage (first-pass-effect) bestimmen, welche Substanzmenge für die pharmakologische Wirkung zur Verfügung steht; man fasst dies als Bioverfügbarkeit zusammen.

Abb. 4.1 First-pass-Effekt bei oraler Medikamentenapplikation.

Ein ähnlich klingender Begriff, der der Bioäquivalenz, hat in der aktuellen Arzneimitteldiskussion große Bedeutung erlangt. Bioäquivalent nennt man Medikamentenpräparationen, die bei gleicher Applikationsweise in einem gleichartigen zeitlichen Ablauf eine qualitativ und quantitativ gleichartige Wirkung hervorrufen. So weisen für viele Kalziumantagonisten Originalpräparate und Nachahmerprodukte bei gleicher Dosierung sehr ähnliche Spiegel und Blutdruckwirkungen auf, d.h. bei den entsprechenden Produkten liegt eine vergleichbare Bioäquivalenz vor. Die besondere Galenik von Euglucon (zur Blutzuckersenkung) hingegen lässt sich offenbar nicht so ohne weiteres imitieren, sodass Nachahmerpräparationen für ein bioäquivalentes Produkt statt 3,5mg (wie beim Euglucon) oft 5mg der Wirksubstanz benötigen.

Medikamente höheren Molekulargewichts (>500 Dalton) transformiert die Leber (z. B. durch Glukuronidierung) in eine wasserlösliche Struktur und scheidet sie mit der Galle aus - zur endgültigen Ausscheidung mit dem Stuhl. Durch Verdauungsvorgänge im Darm und durch Bakterieneinwirkung können sie ihre Fettlöslichkeit zurückgewinnen, erneut resorbiert und über die Pfortader der Leber zugeleitet werden - für einen weiteren Ausscheidungszyklus oder für die Weitergabe in die systemische Blutzirkulation. Diese Sequenz - hepatobiliäre Ausscheidung, enterale Rückgewinnung und erneute Ausscheidung - nennt man enterohepatischen Kreislauf. Er kann zu langen Wirkungszeiten eines Medikaments beitragen. Substanzen wie Cholestyramin (Quantalan) halten Medikamente wie das Digitoxin für die endgültige Ausscheidung im Darmlumen zurück, durchbrechen also den enterohepatischen Kreislauf und erweisen sich so als nützlich bei Intoxikationen (z.B. mit Digitoxin [Digimerck] oder Phenprocoumon [Marcumar]).

Viele Medikamente verhalten sich wie mittelkettige Fettsäuren. Sie werden entsprechend ihrer lipophilen Eigenschaften gut im Magen-Darm-Trakt resorbiert und über die Pfortaderweitergeleitet. Einige Substanzen (z.B. fettlösliche Vitamine: E, D, A, K) lagern sich mit langkettigen Fettsäuren zusammen. Sie bilden mit Gallensäuren und Phospholipiden Fettkügelchen, sogenannte Mizellen, undwerden so über die Lymphwege (Ductus lymphaticus) in den Organismus aufgenommen. Ein Stopp des Gallensäureflusses oder ein Gallensäureverlust (bei schwerem Morbus Crohn oder nach Ileumresektion) beeinträchtigt ihre Resorption.

Zeigt die Magen-Darm-Peristaltik eine erhöhte Aktivität, so verkürzt sich die Zeit, die dem Medikament zum Kontakt mit der Schleimhaut verbleibt - eine vollständige Resorption ist dann nicht mehr möglich. Eine träge Darmtätigkeit dagegen führt zu einer vollständigen, aber verzögerten Resorption.

Kenntnisse darüber, wie gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel die Medikamentenresorption beeinflussen, sind von großer Bedeutung.

Nahrungs- und Genussmittel

• können die Magenentleerung und Darmpassage verzögern, was zu einer Minderung der Arzneimittelresorption und zu einer Verlangsamung der Resorptionsgeschwindigkeit führen kann; Ausnahmen machen Carbamazepin (Tegretal), Hydralazin, Nitrofurantoin (Furadantin) und Propranolol (Dociton);
• können Auflösungsgeschwindigkeit und Löslichkeit der Arzneimittel...