Verjünge deine Gene!

DER ZWEITE CODE DES LEBENS - MIT WELCHEN MOLEKULAREN KNIFFEN DIE EPIGENETIK ÄNDERUNGEN AM ERBGUT BEWIRKT

Erinnern Sie sich noch an die Stunde über Epigenetik damals im Biologieunterricht? Falls ja, sind Sie wahrscheinlich ziemlich jung und hatten darüber hinaus eine extrem fortschrittliche Lehrerin. Denn die meisten Menschen haben in der Schule nie von dieser Tochterdisziplin der Genetik gehört, so neu ist ihr Aufschwung seit den 2000er-Jahren. Erst in letzter Zeit hält das Gebiet Einzug in die Lehrpläne.14 So können selbst naturwissenschaftlich gebildete Zeitgenossen häufig wenig mit Epigenetik anfangen, weshalb hier eine kurze Einführung folgt, wie die epigenetischen Veränderungen im Detail zustande kommen.

Am besten, wir beginnen dort, wo alles anfängt: bei der Körperzelle, dem kleinsten gemeinsamen Nenner des Lebens. Mehr als 200 verschiedene Zelltypen finden sich im Menschen, sei es in Haut, Blut, Gehirn, Muskeln, Leber, Knochen oder Knorpel. Jeder dieser winzigen Bausteine enthält das gesamte Erbgut. Die Leberzelle eines Menschen trägt also dieselbe DNA wie eine Hirn- oder Netzhautzelle, selbst wenn ihre Aufgaben unterschiedlich sind. Die Gene sitzen auf den DNA-Fäden im Zellkern und enthalten codierte Baupläne für Proteine, die der Körper bei Bedarf abliest. Manche dieser Erbfaktoren, die sogenannten Haushaltsgene, sind in allen Zellen eingeschaltet. Das sind diejenigen, die Stoffwechsel, Zellteilung und Reparaturmechanismen organisieren. Andere Gene dagegen sind spezifisch für einen Zelltyp. In Neuronen werden beispielsweise Bauanleitungen für die elektrische Signalübertragung epigenetisch aktiviert, die in Leberzellen abgeschaltet sind: Letztere sollen schließlich Alkohol abbauen und sich nicht in Form elektrischer Impulse Gedanken über die Steuererklärung machen.

Die erste Aufgabe der Epigenetik besteht daher zunächst einmal darin, bei der Entwicklung ganz unterschiedlicher Gewebe den jeweiligen Zellen die richtige Aufgabe zuzuweisen. Die Epigenetik bietet demnach eine Gebrauchsanleitung für das Leben. Der Werkzeugkasten dieses Steuerungssystems gibt allerdings noch mehr her: Die Epigenetik ermöglicht es dem individuellen Genom, sich den Umweltbedingungen zeitnah anzupassen. Sie tut das allerdings nicht, indem sie die Reihenfolge der Basenpaare auf der DNA verändert (was bei Mutationen passiert), sondern indem sie regelt, welche Gene abgelesen werden und welche nicht. Dazu stehen ihr unterschiedliche zelluläre Kniffe zur Verfügung:

1. Methylierung: Der am besten untersuchte epigenetische Mechanismus nennt sich »Methylierung« (mehr dazu in Kapitel drei >). Der Begriff leitet sich von »Methylgruppe« ab, einer der einfachsten Atomanordnungen in der organischen Chemie. Diese winzigen Bausteine bestehen lediglich aus einem Kohlenstoffatom und drei Wasserstoffatomen, entsprechend tragen sie das Kürzel -CH3. Bei der Methylierung koppelt sich eine Methylgruppe an jene Bausteine der DNA, die die Informationen tragen, die sogenannten Basen. (Genau genommen geschieht die Methylierung in denjenigen DNA-Abschnitten, in denen besonders oft die Basenabfolge Cytosin-Guanin auftritt.15) Das Andocken der Methylgruppen erledigen spezialisierte Enzyme, sogenannte Methyltransferasen.

   Den Effekt dieses Vorgangs kann man sich wie eine Art Stoppschild vorstellen. Wo eine Methylgruppe angeheftet ist, wird die DNA zunehmend schwerer entzifferbar. Je mehr Stellen auf einem Gen besetzt sind, desto stärker ist seine Aktivierbarkeit gedrosselt. Bei vollständiger Methylierung ist das Gen zum Schweigen gebracht. Damit ist seine Fähigkeit eingeschränkt, Proteine zu produzieren. In gesunden Zellen lenken die chemischen Markierungen nicht nur die Aktivität von Erbfaktoren, sie schützen die Zelle auch vor fremder DNA und helfen, Fehler bei der Neubildung von DNA zu korrigieren.16 Allerdings kann die epigenetische Veränderung bei bestimmten Genen auch von Nachteil sein: Bei Tumorsuppressoren und Genen zur DNA-Reparatur kann eine zu starke Methylierung den schützenden Effekt zunichtemachen.17 (Bei vielen Krebserkrankungen sind Teile des Erbguts der Tumorzellen durch die Methylierungen stillgelegt.)

2. Histon-Modifikation: Der zweite Mechanismus der epigenetischen Steuerung dreht sich um chemische Veränderungen an Histon-Proteinen. Histone sind die Verpackungshelfer der DNA. Als 2 Meter langes Makromolekül ist der aufgedröselte DNA-Faden normalerweise zu lang für den winzigen Zellkern, der lediglich einen Durchmesser von einem hundertstel Millimeter besitzt.18 Die Lösung für das Platzproblem liegt darin, dass sich das XXL-Molekül in kleinen Einheiten um die Histone wickelt wie ein Draht um eine Spule. Diese Struktur aus DNA und Proteinen nennt man »Chromatin«. Dank diesem Mechanismus kann die DNA zehntausendfach verkleinert und zusammengefaltet werden. Weil diese kugelförmigen Gebilde durch unverpackte DNA-Bereiche verbunden sind, erinnert die ganze Konstruktion an eine Perlenschnur.19 Der Nachteil des faszinierenden Gebildes besteht darin, dass die Gene in ihrer festen Verpackung nicht ohne Weiteres abgelesen werden können.

   Und hier kommt die Epigenetik ins Spiel. Der Packungszustand des Chromatins kann nämlich durch das Anfügen oder Entfernen verschiedener chemischer Gruppen an bestimmte Aminosäuren der Histone verändert werden, etwa durch das Hinzufügen oder Entfernen von Acetylgruppen oder das Anhängen von Methylgruppen.

   Binden sich Acetylgruppen an diejenigen Histone, um die das gewünschte Gen gewickelt ist, lockert sich die kompakte Chromatinstruktur. Die DNA wird entpackt und das Gen zugänglicher. Vermittelt wird die Acetylierung von Enzymen, die die molekularen Schalter auf bestimmte Proteinbausteine übertragen oder auch wieder entfernen. Eine Methylierung hingegen, also das Anhängen von Methylgruppen, oder eine Reduktion der Acetylgruppen verdichtet das Chromatin und erschwert das Ablesen der Informationen.20

   Eine zu starke oder schwache Aktivität der Enzyme, die für das Anheften oder Entfernen der chemischen Verbindungen zuständig sind, steht in Verbindung mit verschiedenen Krankheiten. Bei Menschen mit Asthma etwa ist die Histonacetylase zu rege, also das Enzym, das für das Anhängen einer Acetylgruppe zuständig ist. Das führt vermutlich dazu, dass Entzündungsgene, die an der Entwicklung des Lungenleidens beteiligt sind, überaktiv werden.

3. RNA-Interferenz: Das dritte Instrument der epigenetischen Steuerung ist erst seit einigen Jahren bekannt und ehrlich gesagt ziemlich kompliziert. Die Methode setzt nicht an den Genen selbst an; vielmehr wird die Umsetzung der Erbfaktoren in ihre Produkte gestört, also in die Proteine. (Zur Erinnerung: Gene sind Bauanleitungen für Eiweißmoleküle, ohne die ein Organismus nicht funktioniert.) Im Mittelpunkt dieses molekularen Mechanismus stehen kleine RNA-Moleküle, sogenannte Mikro-RNAs. Sie sind eine Variante der RNA, welche wiederum die kleine, einfacher gebaute Schwester der DNA ist. Die Mikro-RNA-Schnipsel besitzen die Fähigkeit, die RNA-Botenmoleküle zu neutralisieren und dadurch die Übersetzung einzelner Gene in das zugehörige Protein zu verhindern.21 Ein ähnliches Phänomen kennt man aus der Physik unter dem Namen »Interferenz« bei Wellen ähnlicher Länge, die aufeinandertreffen und sich gegenseitig eliminieren. Entsprechend spricht man hier von RNA-Interferenz (RNAi). Dieser Mechanismus ermöglicht der Zelle noch eine epigenetische Einflussnahme, selbst nachdem die Information bereits von der DNA abgelesen wurde. Für die Entdeckung dieses natürlichen Zellmechanismus erhielten die beiden US-Genforscher Andrew Fire und Craig Mello im Jahr 2006 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Neben der DNA-Methylierung und der Histon-Modifikation, den beiden wichtigsten epigenetischen Reglern, gibt es noch weitere molekulare Mechanismen zur Steuerung der Schalterstellungen in der Zelle.22 Experten bezeichnen das ganze Drumherum aus chemischen Markern und Faktoren, die die DNA umgeben, als »Epigenom« oder »zweiten Code des Lebens«.

Die wichtigste Eigenschaft dieser Modifikationen ist ihre Flexibilität. Manche Veränderungen überdauern nur Minuten, andere Tage, einige Jahre, und wieder andere halten für immer an. Was diese epigenetischen Prägungen konkret bewirken, lässt sich in Zellkulturexperimenten oder im Tiermodell gut untersuchen, beispielsweise indem man Ratten zum Schwimmtraining schickt.

Ein Forscherteam um Edward Ojuka von der Universität Kapstadt hat das getan und anschließend die Gene der Tiere untersucht. Konkret interessierten sich die Sportmediziner für einen Abschnitt auf der DNA, der für die Herstellung eines Proteins zuständig ist, das in der Membran der Muskelzelle sitzt. Als Transporterprotein hilft dieses Eiweiß der Zelle, den Muskeltreibstoff Glukose aus dem Blut zu fischen. Das versorgt nicht bloß die kleinen Kraftsparkassen mit Energie, es senkt zugleich den Blutzuckerspiegel und schützt so vor Typ-2-Diabetes.

Tatsächlich schalteten die Gene der ertüchtigten Ratten auf gesund um. Ihre Histone trugen mehr Acetylgruppen, die das Abrufen nahe gelegener Erbfaktoren erleichtern.23 Auf diese Weise wurde die Bauanleitung für den Glukosetransporter bei den aktiven Nagern häufiger abgelesen. Mehr Türöffner für Glukose in der Muskelzelle, das bedeutet: mehr Energie, weniger Zucker im Blut und mehr Schutz vor Diabetes. Wasserratten besitzen einfach den besseren Stoffwechsel, auch solche mit zwei Beinen.

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