Endokrinologie und Stoffwechsel

Physiologie des Intermediärstoffwechsels

M. Bischof, M. Kraupp, M. Slak Rupnik

Abb. 1. Hauptwege des Intermediärstoffwechsels. Makromoleküle wie Fette, Proteine/Polipeptide, Kohlenhydrate und Polynukleotide können zu kleinen, monomeren Einheiten abgebaut werden, bevor sie in AcCoA umgewandelt werden, das gemeinsame Zwischenprodukt mit zwei Kohlenstoffatomen (2C), das im TCA-Zyklus oxidiert wird. Fette und ketoplastische Aminosäuren werden direkt und meist reversibel zu AcCoA verstoffwechselt, während Kohlenhydrate, Glycerin, Laktat und glucoplastische Aminosäuren zunächst zu Pyruvat, einem Zwischenprodukt mit drei Kohlenstoffatomen (3C), verstoffwechselt werden. Eine irreversible Pyruvat-Dehydrogenase-Aktion ist der Switch zwischen dem 2C- und 3C-Stoffwechselregime. Der 2C-Stoffwechsel allein verbraucht im Prozess der Kataplerose die intermediären Metaboliten, so dass die Anaplerose aus den 3C-Stoffwechselwegen erforderlich ist, um die Stoffwechselintermediate im TCA-Zyklus wieder zu regenerieren.

Glukosestoffwechsel

Glukose wird zum größten Teil über spezifische Transportproteine in die Zelle aufgenommen. Im Zytoplasma wird die freie Glukose durch Hexokinasen (in der Leber: Glukokinase) zu Glukose-6-Phosphat (G-6-P) phosphoryliert. Im Darm, in der Niere, in der Leber und im Gehirn sind Glukosetransporter an der Plasmamembran der Zelle reichlich konstitutiv exprimiert und ihre Anzahl nicht physiologisch regelbar. In einigen Geweben, vor allem in Skelettmuskelzellen und Adipozyten kann die Anzahl der Glukosetransporter an der Zellmembran durch Insulin weiter erhöht werden. Gut trainierte Skelettmuskelzellen reagieren empfindlicher auf Insulin als wenig trainierte Muskelzellen. Auch der Glukosetransport in der Leber ist insulinabhängig. Insulin stimuliert dort die Expression von Glukokinase und steigert Glukosephosphorylierung zu G-6-P.

G-6-P ist ein zentraler Drehpunkt des Glukosestoffwechsels, von dem aus folgende Stoffwechselwege beschritten werden können:

Glykolyse

Speicherung in Glykogen

Pentosephosphatzyklus

Freisetzung von Glukose durch G-6-Phosphatase in Leber und Niere

Glykolyse

Der anaerobe Abbau der Glukose erfolgt nach Zerfall in 2 Triosephosphate bis zum Pyruvat. Die meisten Reaktionen sind reversibel und können während der Glukoneogenese auch zur Synthese von Glukose herangezogen werden. Die Reaktionen der Hexokinase, der Phosphofruktokinase und der Pyruvatkinase sind jedoch irreversibel und müssen während der Glukoneogenese von anderen Enzymen überbrückt werden. Dadurch kann der Substratfluss durch Glykolyse und Glukoneogenese den Anforderungen des zellulären Stoffwechsels angepasst und ein sinnloses, energievernichtendes Cycling G-6-P Pyruvat G-6-P vermieden werden.

Das Schlüsselenzym zur Regulation der Glykolyse ist die Phosphofruktokinase. Auch die Pyruvatkinase ist an der Regulation der Glykolyse beteiligt, wobei dieses Enzym durch hohe ATP-Konzentrationen gehemmt wird.

Pyruvat ist ein weiterer Knotenpunkt im Intermediärstoffwechsel. Folgende Wege können von hier aus beschritten werden:

unter anaeroben Bedingungen erfolgt die Reduktion zu Laktat durch die Laktatdehydrogenase

im Mitochondrion Bildung von Oxalacetat durch Pyruvat-Carboxylase und von hier

a)in den Citratzyklus oder

b)aus dem Mitochondrion zurück ins Zytosol und in die Glukoneogenese

Bildung von Acetyl-CoA durch Pyruvat-Dehydrogenase und von hier

a)in den Zitratzyklus oder

b)über Citrat wieder in Zytosol zur Fettsäuresynthese

Der Citratzyklus ist die gemeinsame metabolische Endstrecke für Aminosäuren, Glukose und Fettsäuren. Der Übergang von der anaeroben Glykolyse zum aeroben Katabolismus ist die Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA, das dann nur mehr im Citratzyklus oxidiert oder zu Fettsäuren synthetisiert werden kann.

Glukoneogenese

Als Glukoneogenese wird die Neubildung von Glukose aus C3-Bruchstücken bezeichnet. Bei kurzem und auch bei längerem Fasten erfolgt die Glukoneogenese in der Leber und in der Niere. Schon bei nächtlicher Nahrungskarenz trägt die Niere fast 50 % zur Glukoneogenese bei.

Die wichtigsten Präkursoren der Glukoneogenese sind: 1) Laktat (32 %), das aus dem Muskel stammt (Cori-Zyklus) und über Pyruvat in die Glukoneogenese eingeht, 2) Aminosäuren (Glutamin (30 %), Alanin (20 %)), die bei langem Fasten durch Glucocorticoide aus Protein freigesetzt werden und über Pyruvat oder Oxalacetat in die Glukoneogenese eingehen, und 3) Glycerin (8 %), das bei der Lipolyse aus Triglyzeriden freigesetzt wird und über Dihydroxyacetonphosphat in die Glukoneogenese eingeht.

Die Schlüsselenzyme zur Regulation der Glukoneogenese sind die Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEP-CK) und die Fructose-1,6-bisphosphatase.

Glykogen

Glykogensynthese

Drei Enzyme sind an der Glykogensynthese beteiligt: UDP-Glukose-Pyrophosphorylase, Glykogen-Synthase und Glykogen-Verzweigungs-Enzyme.

Zur Glykogensynthese wird Glukose-6-Phosphat zunächst in Glukose-1-Phosphat und dann weiter in Uridindiphosphatglukose umgewandelt. Als Startermolekül dient eine Proteinkette (Glykogenin). An das Glykogenin werden von der Glykogen-Synthase Glukosylreste von UDP-Glukose auf die bereits vorhandene Kette in a(14)-Bindung übertragen. Damit wird die Kette schrittweise um je eine Glukoseeinheit verlängert. Die Verzweigung bei der Glykogenbildung geschieht durch die Amylo-(1,41,6)-Transglykosylase (Verzweigungs-Enzym oder Branching-Enzym). Zur Bildung von Glykogen kann entweder vorhandene Glukose (direkter Weg) oder glukoneogenetisch gebildete Glukose (indirekter Weg) herangezogen werden.

Glykogenabbau

Auch am Glykogenabbau sind drei Enzyme beteiligt: Die Glykogen-Phosphorylase, das Glykogen-Debranching-Enzym und die Glukosephosphat-Mutase.

Die Glykogen-Phosphorylase katalysiert die Phosphorolyse von Glykogen zu Glukose-1-Phosphat. Das Glykogen-Debranching-Enzym beseitigt die Verzweigungen des Glykogens, wodurch dessen vollständiger Abbau durch die Glykogen-Phosphorylase möglich wird. 90 % der Glukosereste des Glykogens können so in Glukose-1-Phosphat umgewandelt werden. Die restlichen 10 %, die an den Verzweigungsstellen liegen, werden direkt als Glukose freigesetzt. Das aus der Glykogenolyse stammende Glukose-1-Phosphat wird durch die Glukosephosphat-Mutase in Glukose-6-Phosphat umgewandelt. In Leber (und Niere) wird Glukose-6-Phosphat durch die Glukose-6-Phosphatase hydrolytisch gespalten und als freie Glukose an das Blut abgegeben.

Aminosäurestoffwechsel

Aminosäuren werden einerseits zur Synthese von Proteinen benötigt, andererseits können sie im Hungerzustand zur Glukoneogenese und Lipidsynthese verwendet werden. Überschüssige Aminosäuren werden im Harnstoffzyklus ausgeschieden. Während der menschliche Körper zahlreiche Aminosäuren selbst erzeugen kann (nicht-essentielle Aminosäuren), müssen einige Aminosäuren mit der Nahrung zugeführt werden (essentielle Aminosäuren).

Durch Transamierung und oxidative Desamierung werden Aminosäuren in die entsprechenden a-Ketonsäuren umgewandelt. Das Kohlenstoffgerüst der a-Ketonsäuren wird in den Citratzyklus eingeschleust. Alle Aminosäuren, die Pyruvat oder Zwischenprodukte des Citratzyklus bilden, können zur Glukoneogenese verwendet werden und werden daher als glukoplastische Aminosäuren bezeichnet. Aminosäuren, die über Acetyl-CoA oder Acetoacetat in den Citratzyklus eingehen, werden als ketoplastische Aminosäuren bezeichnet. Wenn im Hungerzustand Aminosäuren zur Glukoneogenese herangezogen werden, sind dafür nur die glukoplastischen Aminosäuren geeignet, während das Acetyl-CoA, welches aus den ketoplastischen Aminosäuren entstanden ist, aus Mangel an Oxalacetat nicht in den Citratzyklus eingehen kann und daher zu Ketonkörpern weiterreagiert.

Fettstoffwechsel

Lipolyse

Fettsäuren werden hauptsächlich in den Fettzellen als Triglyzeride gespeichert. Die Freisetzung von Fettsäuren erfolgt durch die Aufspaltung in freie Fettsäuren und Glycerin durch Adipose Triglyzerid Lipase (ATGL), weiters durch die Hormonsensitive Lipase (HSL) und letztendlich durch Monoglyzerid Lipase. Das durch die Lipolyse frei werdende Glycerin geht über Glycerinaldehyd-3-P in die Glykolyse ein. Die Aktivierung von ATGL und HSL erfolgt durch: Katecholamine, Glukagon (pharmakologisch) und ACTH über den second messenger cAMP. Gehemmt wird die Aktivität der Lipase durch Insulin (physiologisch) und Nikotinsäure (pharmakologisch).

ß-Oxidation

Die Fettsäuren werden über ß-Oxidation im Mitochondrion abgebaut. Zunächst erfolgt im Zytoplasma durch die Acyl-CoA-Synthetase die Aktivierung der Fettsäure zu Acyl-CoA unter Verbrauch von ATP. Da die mitochondriale Wand für langkettige Fettsäuren nicht permeabel ist, erfolgt der Transport von langkettigen Fettsäuren ins Mitochondrion durch Veresterung mit Carnitin. Das aus der ß-Oxidation im Mitochondrion stammende Acetyl-CoA kann nur in den Citratzyklus eingeschleust werden, wenn ausreichend Oxalacetat zur Verfügung steht. Wenn dieser Weg nicht offen steht, erfolgt die Bildung von Ketonkörpern: Acetoacetat, ß-Hydroxybutyrat und Aceton. Acetyl-CoA kann von Tieren nicht in Oxalacetat oder Pyruvat umgewandelt werden, das bedeutet, dass Fette nicht in Glukose umgewandelt werden können.

Synthese von Fettsäuren

Die Synthese von Fettsäuren findet im Cytosol...