1 Einführung in die Biochemie und Pathophysiologie des Stoffwechsels

H. Staiger, E. Schleicher

Das Wichtigste in Kürze

• Diabetes mellitus ist eine komplexe metabolische Erkrankung, zu deren pathomechanistischem Verständnis Grundkenntnisse der Biochemie und Zellbiologie unabdingbar sind.

• Während Typ-1-Diabetes auf einer autoimmunen Zerstörung der pankreatischen ß-Zellen beruht, geht Typ-2-Diabetes auf eine Insulinresistenz insulinempfindlicher Gewebe und eine Unfähigkeit der pankreatischen ß-Zellen, diese Insulinresistenz zu kompensieren, zurück.

• Bei der Pathogenese beider Diabetesformen spielen neben einer genetischen Prädisposition ungünstige Lebensstil- und Umweltfaktoren eine zentrale Rolle.

• Der Schwerpunkt dieses Einführungskapitels liegt zum einen auf der Beschreibung der Stoffwechselwege, die bei der Entstehung des Diabetes mellitus und seiner Komplikationen von Bedeutung sind, und zum anderen auf der Darstellung des übergeordneten Netzwerks hormoneller, neuronaler und metabolischer Regulationsmechanismen, die durch diabetogene Faktoren, wie Nährstoffüberangebot und Bewegungsmangel, beeinflusst werden.

Kaum eine Krankheit wird seit Jahrzehnten so intensiv physiologisch, biochemisch und molekular erforscht wie die Zuckerkrankheit Diabetes mellitus, stellt doch vor allem der Typ-2-Diabetes eine Volkskrankheit epidemischen Ausmaßes dar. Um den aktuellen Stand des molekularen Verständnisses dieser Stoffwechselerkrankung darstellen zu können, müssen zuerst die Grundlagen der Zellbiologie und der Stoffwechselbiochemie beschrieben werden. Dies kann jedoch im Rahmen des vorliegenden Werkes nur in sehr begrenztem Umfang geschehen, sodass zum vertieften Grundlagenverständnis an dieser Stelle auf die Standardlehrbücher der Biochemie und Zellbiologie verwiesen sei.

1.1 Struktur der Zelle

Die kleinsten zur autonomen Vermehrung fähigen Einheiten des Lebens werden als Zellen bezeichnet. In höheren Organismen sind sie zu Geweben und Organen organisiert. Zellen nehmen die unterschiedlichsten biologischen Aufgaben wahr, wie Sekretion von Hormonen, Erregungsleitung, Zellkontraktion und vieles mehr. Zur Aufrechterhaltung ihrer Strukturen und Funktionen sowie für ihre Vermehrung müssen sie aus kleinen organischen Molekülen (Substraten) die vier wichtigen Biopolymere, nämlich Lipide, Nukleinsäuren, Polysaccharide und Proteine, synthetisieren. Hierfür ist neben den Substraten chemische Energie vonnöten, die in Form von ATP beim Abbau energiereicher organischer Moleküle (Brennstoffe) gebildet wird. Diese lebenswichtigen anabolen und katabolen Stoffwechselleistungen werden in spezialisierten Zellkompartimenten vollbracht ( ? Abb. 1.1).

Typische Architektur einer Eukaryontenzelle.

Abb. 1.1 

1.1.1 Zellkompartimente

1.1.1.1 Zellmembran

Die Zell- oder Plasmamembran ist die äußerste Hülle der Zelle. Sie besteht aus einer Phospholipiddoppelschicht (Biomembran) und stellt eine wirkungsvolle Barriere für die wässrigen Phasen des Zellinneren und des extrazellulären Milieus dar. Mithilfe der Zellmembran ist die Zelle in der Lage, ihr intrazelluläres Milieu konstant zu halten. In die Zellmembran sind Membranproteine inseriert, die hoch spezialisierte Aufgaben erfüllen, wie die Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten, den gezielten Transport nicht membrangängiger Stoffe und die Erkennung extrazellulärer Signale und deren Übertragung (Transduktion) ins Zellinnere.

1.1.1.2 Zellkern

Die größte intrazelluläre Struktur ist der Zellkern (Nukleus). Er ist von der Kernhülle umgeben, die aus 2 Biomembranen besteht. Im Kern befindet sich der Großteil der Erbinformation, die als DNA (Desoxyribonukleinsäure) vorliegt. Die DNA verteilt sich auf die Chromosomen, in welchen der lineare DNA-Strang einen Komplex mit Histon- und Kernmatrixproteinen bildet. Der DNA-Protein-Komplex wird als Chromatin bezeichnet.

Im Zellkern findet die Transkription statt, also die Übersetzung der in der DNA enthaltenen Information in Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA; sie dient als Matrize für die Bildung von Proteinen), ribosomale RNA (rRNA), Transfer-RNA (tRNA) und mehrere andere, mengenmäßig eher untergeordnete RNA-Spezies. Der Nukleolus ist der Ort der rRNA-Synthese.

1.1.1.3 Mitochondrien

Die Mitochondrien werden durch 2 sehr unterschiedliche Biomembranen vom Rest der Zelle abgegrenzt. Die äußere Mitochondrienmembran ähnelt in ihrer Zusammensetzung der Zellmembran, die innere Mitochondrienmembran weist dagegen Besonderheiten auf: Sie ist proteinreich und hat eine durch zahlreiche Einstülpungen stark vergrößerte Oberfläche. In ihr sind die Komponenten der Atmungskette und die ATP-Synthase lokalisiert. Damit ist sie der Ort der protonengradientengetriebenen ATP-Synthese.

Die innere Mitochondrienmembran umschließt die Mitochondrienmatrix. Die Matrix enthält ein zirkuläres DNA-Molekül, welches für 22 tRNA, 2 rRNA und 13 mitochondriale Proteine kodiert. In der Mitochondrienmatrix laufen wichtige Stoffwechselwege wie Zitratzyklus, Fettsäureoxidation und Ketonkörpersynthese ab.

1.1.1.4 Endoplasmatisches Retikulum

Das Endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein System von Schläuchen, das die Zelle netzartig durchzieht. Es besteht aus einer einfachen Biomembran und ist über weite Bereiche von außen mit Ribosomen besetzt (raues ER). Dort findet die Biosynthese der Membran- und Sekretionsproteine statt. Im glatten (ribosomenfreien) ER findet die Synthese der Phospholipide, Fettsäuren und Steroide statt. Das glatte ER fungiert außerdem als wichtiger Speicher für den intrazellulären Botenstoff Kalzium.

1.1.1.5 Ribosomen

Die Ribosomen sind hoch geordnete Komplexe aus rRNA und ribosomalen Proteinen. Die Ribosomen stellen den Ort der Proteinbiosynthese dar. Dabei wird die Information des mRNA-Moleküls in eine bestimmte Aminosäuresequenz übersetzt (Translation). Ribosomen können ans ER gebunden sein oder in freier Form im Zytosol vorliegen, wo sie häufig zu Polysomen aggregieren.

1.1.1.6 Golgi-Apparat

Der Golgi-Apparat besteht aus wenigen flachen membranumschlossenen Hohlräumen, den Zisternen. Er steht über Vesikel im Kontakt mit dem ER und empfängt von diesem die Membran- und Sekretionsproteine, um sie weiter zu modifizieren und zu sortieren. Über Abschnürung von Vesikeln und deren Fusion mit der Zellmembran ist der Golgi-Apparat maßgeblich am Einbau von Membranproteinen in die Zellmembran und an der Sekretion von Proteinen und anderen löslichen Molekülen beteiligt.

1.1.1.7 Lysosomen

Die Lysosomen sind Vesikel, die sich vom Golgi-Apparat abschnüren und hydrolytische Enzyme enthalten. Sie dienen dem Verdau über die Zellmembran aufgenommener exogener Makromoleküle (Heterophagie), aber auch dem Abbau endogener Biopolymere und Organellen (Autophagie).

1.1.1.8 Zytosol

Unter Zytosol (Zytoplasma) versteht man das übrige wässrige Kompartiment außerhalb der oben beschriebenen Organellen. Im Zytosol finden wichtige Stoffwechselwege wie Glykolyse, Glukoneogenese, Glykogensynthese und Glykogenabbau statt. Das Zytosol ist von Mikrotubuli, Aktin- und Mikrofilamenten durchzogen, die das Zytoskelett bilden.

1.2 Zellteilung, Zelldifferenzierung und Zelluntergang

Nicht nur die embryonale Neuanlage von Geweben und Organen, sondern auch die Aufrechterhaltung der Gewebestruktur im adulten Organismus wird durch ein dynamisches Zusammenspiel von Zellteilung, Zelldifferenzierung und Zelluntergang kontrolliert.

Wie in ? Abb. 1.2 dargestellt, geht der Gewebebildung eine gezielte Rekrutierung von Progenitorzellen durch Proliferation voraus. In vielen embryonalen Geweben, aber auch in den Geweben des adulten Organismus sind begrenzte Pools dieser...