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Einleitung

1.1 Hintergrund und internationale Regularien

Mit der rasanten Entwicklung der chemisch-pharmazeutischen Industrie im 20. Jahrhundert rückten Fragen der Sicherheit und Qualität ihrer Produkte in den Fokus. Gerade weil Arzneimittel, Pflanzenschutzmittel oder Industriechemikalien gravierende Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt haben können, wurde es notwendig, ihre Herstellung und ihren Import durch gesetzliche Regelungen zu kontrollieren. Die genannten Produktklassen dürfen nur auf den Markt gebracht werden - man spricht auch von Inverkehrbringen -, wenn sie ein behördliches Bewertungsverfahren erfolgreich durchlaufen haben. Das bedeutet, dass sie eine behördliche Zulassung oder Registrierung benötigen. Eine Voraussetzung dafür ist, dass Hersteller oder Importeure den zuständigen Behörden die Durchführung bestimmter Prüfungen, die die Sicherheit der Stoffe im Hinblick auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt belegen, nachweisen. Man spricht von nicht-klinischen Sicherheitsprüfungen, da die Untersuchungen außerhalb des menschlichen Körpers - und zwar an Zellen, Geweben, Mikroorganismen oder Tieren - erfolgen (bei der Entwicklung von Arzneimitteln sind zudem zu einem späteren Zeitpunkt auch Prüfungen am Menschen, also klinische Prüfungen, erforderlich, bei denen u.?a. Sicherheitsaspekte untersucht werden). Zu den nicht-klinischen Sicherheitsprüfungen gehören toxikologische, ökotoxikologische oder physikalisch-chemische Untersuchungen, für deren Durchführung international standardisierte Prüfrichtlinien entwickelt wurden. Den Daten, die bei den Sicherheitsprüfungen gewonnen werden, kommt eine besondere Bedeutung zu: Sie müssen zuverlässig sein, da sie die Basis für die behördliche Bewertung des Sicherheitsprofils der regulierten Stoffe bilden. Somit ist die Datenqualität entscheidend.

In den 1970er Jahren stellte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) gravierende Mängel bei Berichten fest, die von Pharmaunternehmen im Zusammenhang mit Zulassungsanträgen vorgelegt worden waren [1]. Die Berichte bezogen sich auf die Ergebnisse von toxikologischen Untersuchungen, die schwerpunktmäßig von einem Auftragslabor durchgeführt worden waren und bei denen der FDA Daten als unvollständig, widersprüchlich oder falsch aufgefallen waren. Eingehende Nachforschungen der FDA ergaben, dass bei einer großen Zahl von Toxizitätsstudien schlampig gearbeitet worden war. Die Daten spiegelten nicht die Studiendurchführung wider und waren z.?T. in betrügerischer Absicht manipuliert worden. Die Studien wurden als wissenschaftlich inadäquat und daher unbrauchbar bewertet. Dieser Skandal führte dazu, dass die FDA die Notwendigkeit sah, Regeln für die Planung, Durchführung und Berichterstattung von Sicherheitsprüfungen aufzustellen, um damit Qualitätsanforderungen festzulegen. Dies war die Geburtsstunde der "Good Laboratory Practice", also der "Guten Laborpraxis (GLP)"!

Im Dezember 1978 gab die FDA die erste Version der "Good Laboratory Practice Regulations" heraus, die im Juni 1979 für die "non-clinical laboratory studies", also die nicht-klinischen Laborprüfungen, im Arzneimittelbereich verbindlich wurden [2]. Um auch den Bereich der Sicherheitsprüfungen von Pestiziden und Chemikalien abzudecken, veröffentlichte die US-Umweltschutzbehörde EPA (Environmental Protection Agency) kurze Zeit später ähnliche Regelungen. Es wurde schnell klar, dass sich die gesetzlichen Anforderungen in den USA auf andere Industrieländer, die mit ihren Produkten einen Zugang zum amerikanischen Markt haben wollten, als potentielle Handelsbarrieren auswirkten: Es musste für die US-Behörden nachgewiesen werden, dass bei den Sicherheitsprüfungen die Grundsätze der GLP, so wie sie in den USA galten, eingehalten worden waren. So kam es dazu, dass eine Expertengruppe der OECD (Organisation for Economic Cooperation and Development, d.?h. Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung) Grundsätze der Guten Laborpraxis in enger Anlehnung an die "Good Laboratory Practice Regulations" der USA ausarbeitete. Diese "OECD Principles of Good Laboratory Practice" wurden 1981 veröffentlicht, und zwar waren sie Anhang zu einer Entscheidung des OECD-Rates, die die gegenseitige Anerkennung von Daten zur Bewertung von Chemikalien innerhalb der OECD-Mitgliedstaaten thematisierte [3]. Damit gab es nun erstmals international anerkannte GLP-Grundsätze, die zwar keinen Gesetzescharakter haben, aber die verbindliche Basis für die Übernahme in Gesetze und Verordnungen der Mitgliedstaaten bildeten. Die OECD-GLP-Grundsätze gelten seither als in der OECD-Staatengemeinschaft akzeptierter Standard für die Qualitätsanforderungen an nicht-klinische Sicherheitsprüfungen. Sie wurden im Jahr 1997 noch einmal überarbeitet, um aktuellen Entwicklungen und Praxiserfahrungen bei Sicherheitsprüfungen Rechnung zu tragen. Diese Neufassung ist die seither gültige Version der "OECD Principles of Good Laboratory Practice" [4], die auch in offizieller deutscher Übersetzung vorliegt ("Neufassung der OECD-Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP)") [5].

Mit der Etablierung eines Standards für die GLP-Grundsätze sah es das OECD-Expertengremium zudem als erforderlich an, die Voraussetzungen für ein einheitliches Vorgehen bei der behördlichen Überwachung ihrer Einhaltung zu schaffen. So wurden entsprechende Leitlinien erarbeitet, die als "Guidance for Monitoring Authorities" zusammen mit den GLP-Grundsätzen selbst den Grundstock für eine Serie von OECD-Dokumenten bildeten (No. 1, No. 2 und No. 3 der "OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring") [4(b), 6]. Diese OECD-Schriftenreihe wurde im Laufe der Jahre um weitere Dokumente ergänzt, die spezifische Fragestellungen bei der Umsetzung der GLP-Grundsätze in verschiedenen Anwendungsbereichen behandeln und aktuellen Entwicklungen Rechnung tragen. Einige Dokumente wurden in Abstimmung mit Fachleuten aus den Überwachungsbehörden der Mitgliedstaaten und mit Industrievertretern erstellt, so dass sie als Konsensdokumente ("Consensus Documents") bezeichnet werden. Andere Themen, die lediglich durch eine OECD-GLP-Arbeitsgruppe bearbeitet wurden, resultierten in sog. Beratungsdokumenten ("Advisory Documents"), und schließlich gibt es auch Dokumente, die als "Position Papers" eingeordnet wurden. Sie legen die Meinung einer OECD-GLP-Arbeitsgruppe zu speziellen Fragestellungen dar. Bislang wurden 24 Dokumente in der "OECD Schriftenreihe über Grundsätze der Guten Laborpraxis und Überwachung ihrer Einhaltung" ("OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring") veröffentlicht (s. Anhang A). Unabhängig davon, wie die OECD-GLP-Dokumente klassifiziert sind, kann man festhalten, dass sie für die OECD-Mitgliedstaaten als maßgeblicher Standard zur Umsetzung und Interpretation der GLP-Grundsätze gelten.

Ende der 1980er Jahre wurden die OECD-GLP-Grundsätze und die Leitlinien zur Überwachung ihrer Einhaltung, also die Inhalte der OECD-Dokumente No. 1, No. 2 und No. 3 [4(b), 6], durch die Europäische Union in Form von Richtlinien übernommen und erhielten damit einen regulatorisch verbindlichen Status. EU-Richtlinien stellen zwar nicht direkt geltendes Recht in den EU-Mitgliedstaaten dar, jedoch sind die Mitgliedstaaten verpflichtet, sie innerhalb festgelegter Fristen in das jeweilige nationale Recht zu implementieren. Infolge der Aktualisierung der OECD-Dokumente in den 1990er Jahren wurden auch die EU-Richtlinien angepasst und schließlich als kodifizierte Fassung im Februar 2004 veröffentlicht. Die Umsetzungsfristen, die spätestens 1999 endeten, änderten sich durch die Kodifizierung nicht. Gültig sind seither folgende Richtlinien:

• Die Richtlinie 2004/10/EG vom 11. Februar 2004 "für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen Stoffen" macht die OECD-GLP-Grundsätze, die den Anhang I der Richtlinie bilden, für die EU-Mitgliedstaaten verbindlich, und sie legt fest, dass die Mitgliedstaaten "die zur Kontrolle der Einhaltung der Grundsätze der GLP erforderlichen Maßnahmen" treffen [7].
• Die Richtlinie 2004/9/EG vom 11. Februar 2004 "über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP)" legt fest, dass die Mitgliedstaaten jeweils für ihren Hoheitsbereich Stellen benennen, die für die Inspektion von Prüfeinrichtungen und die Überprüfung der dort durchgeführten Untersuchungen zuständig sind. Um sicherzustellen, dass die nationalen...