Magnetresonanz gesteuerter hochintensiver fokussierter Ultraschall zur renalen Denervation im Schweinemodell

Die arterielle Hypertonie ist eine der häufigsten Erkrankungen der westlichen Industrieländer mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen und Mortalität. Ein Drittel aller hypertensiven Patienten leiden unter therapierefraktärer Hypertonie und können medikamentös nicht adäquat behandelt werden. Die Erkenntnis, dass eine Überaktivität im sympathischen System eine wichtige Ursache in der Entwicklung der Hypertonie spielt, führte zur Entwicklung minimal invasiver Therapieansätze zur renalen Sympathikolyse. Sympathische Nervenfasern in der Tunica adventitia der Nierenarterien werden dabei selektiv degeneriert, um die pathologisch erhöhte Aktivität des sympathischen Systems zu reduzieren. Eine etablierte Methode ist die katheterbasierte Radiofrequenzablation, wobei ein Katheter über die Leiste bis in die Nierenarterie vorgeschoben wird und radiofrequente Energien zirkulär appliziert werden. Anatomische Ausschlusskriterien seitens der Patienten wie z.B. verzweigte oder zu geringe Durchmesser der Nierenarterien sowie die Invasivität durch die Applikation des Katheters ließen uns nach neuen nicht invasiven Therapieansätzen forschen. Der MRg HIFUS ist eine nicht invasive ablative Methode, die derzeit vor allem zur Behandlung des Uterusmyoms genutzt wird. Ziel dieser Studie war die Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit der erstmaligen Anwendung des MRg HIFUS zur renalen sympathischen Denervation im Schweinemodell.
In der vorliegenden Studie wurden 10 Schweine, darunter ein Sham Schwein, unter Propofol Narkose mittels MRg HIFUS entlang der rechten Nierenarterien behandelt. Zwei der zehn Schweine wurden direkt im Anschluss an die Intervention euthanasiert; die anderen acht Schweine nach 28 Tagen. Beide Nieren wurden entnommen und mit Ameisensäure homogenisiert. Die Proben wurden mithilfe der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und elektrochemischer Detektion auf ihren Noradrenalingehalt untersucht. Nierenarterien- und venen sowie Ureteren wurden in Formalin fixiert, mit gängigen histologischen Methoden aufgearbeitet und einer HE und EvG Färbung unterzogen. Mit diesen Färbungen konnten degenerativ veränderte sympathische Nervenfasern im umliegenden Gewebe der Nierenarterien gut dargestellt werden.
Perivaskuläre ödematöse Veränderungen im Bereich der rechten Nierenarterien, die auf thermische Gewebeschädigungen hinweisen, waren auf den T2w FSE Sequenzen post Intervention bei drei von neun behandelten Schweinen zu sehen. Ein signifikanter Abfall der Noradrenalinkonzentrationen der behandelten Nieren als Hinweis auf eine erfolgreiche Behandlung war nicht feststellbar. Histologisch konnte man perineurale Fibrosierungen, die eine Degeneration der sympathischen Nervenfasern implizieren, nur bei einem Schwein feststellen. Die Behandlung wurde von allen Schweinen sehr gut toleriert. Lediglich drei Schweine hatten post Intervention leichte oberflächliche fokale Verbrennungen der Epidermis.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Schweinemodell aufgrund anatomischer Gegebenheiten für diese Studie kein geeignetes Modell darstellt. Neun Schweine zeigten auf den T2w FSE Sequenzen post Intervention ödematöse Veränderungen aufgrund thermaler Ablation durch den HIFUS im Bereich des Querfortsatzes der Lendenwirbel. Die langen Querfortsätze der Lendenwirbel des Schweins erschwerten die Nutzung eines geraden Schallwinkels, schränkten das verfügbare Schallfenster des HIFUS stark ein und führten zu Energieabsorptionen-und reflektionen. Das Fettgewebe in unmittelbarer Nähe der Nierenarterien machte eine MR Thermometrie und damit eine sichere Temperaturüberwachung des Gewebes unmöglich.
In dieser Studie konnte somit kein einschlagender Behandlungserfolg des MRg HIFUS festgestellt werden. Lediglich bei einem Schwein wurde eine erfolgreiche renale Sympathikolyse durch die Behandlung erreicht. Dies zeigt das Potential des MRg HIFUS als nicht invasive Therapiemöglichkeit bei refraktärer Hypertonie. Die sehr gering auftretenden Komplikationen, die Sicherheit der Methodik und die Visualisierung durch die Kombination mit dem MRT sind starke Argumente weitere Studien zu planen, um eine mögliche renale Denervation mit Hilfe des MRg HIFUS zu erreichen.

Hypertension is one of the most common medical conditions amongst people in developed countries, and it can have fatal consequences for the cardiovascular system. Most patients
suffer from resistant hypertension and cannot be treated by common antihypertensive drugs. Recent findings have shown that overactivity of the sympathetic nervous system plays an important role in the development of hypertension. This has lead scientists to explore and develop new minimal invasive treatment methods to degenerate renal sympathetic nerve fibres located around the renal arteries, thereby preventing this overactivity. One established method is catheter-based radiofrequency ablation. An endovascular catheter is inserted in the femoral artery in the inguinal region and pushed forward to the renal artery. Radiofrequency energy is then applied to the adventitia of the renal artery. However, this approach is unavailable to patients who have certain anatomic characteristics. This has therefore led us to search for new, non-invasive treatment methods for renal denervation. Magnetic resonance-guided, high-intensity focused ultrasound (MRg HIFUS) is a non-invasive, ablative method that is currently used primarily for the treatment of uterine fibroids. We therefore undertook this study to evaluate the safety and efficacy of MR-guided high-intensity focused ultrasound for renal sympathetic denervation in a porcine model.
A total of ten pigs were used in this study, one of which was a sham pig and was not treated. During the MRg HIFUS intervention all pigs were placed under general anaesthesia using propofol. They were then treated with MRg HIFUS along the right renal artery. Two of the pigs were sacrificed straight after the MRg HIFUS treatment, the other eight pigs were sacrificed 28 days later. Both kidneys were removed and homogenized using formic acid. Samples of the kidneys were then examined for their concentration of norepinephrine using high pressure liquid chromatography and electrochemical detection. Renal arteries and urethras were preserved in formalin, histologically processed, and stained with HE and EvG staining. Degenerative sympathetic nerve fibres could be easily detected after this staining.
In three of the nine pigs perivascular oedema indicating thermal tissue damage was diagnosed on the T2w FSE sequences taken after the HIFUS treatment. Furthermore, the norepinephrine concentrations in the treated kidneys of the pigs did not drop significantly, something that would also have indicated the treatment was successful. During the histological examination, perineural fibrosis, indicating degenerated sympathetic nerve fibres, was visible in one of the pigs. All pigs tolerated the treatment very well and there were no serious complications. Three of the nine pigs treated displayed superficial skin burns following the MRg HIFUS treatment. The results showed that pigs are not suitable subjects for MRg HIFUS treatment as a result of long lumbar transverse processes and a dominant fascia thoracolumbalis. Nine pigs treated with MRg HIFUS showed changes caused by thermal damage, concentrated around the transverse process of the lumbar vertebrae. The long transverse processes of the pigs' lumbar vertebrae complicated the use of a straight ultrasound beam, limited the acoustic window of the HIFUS and caused energy absorption and reflection. The fat tissue in close proximity to the renal arteries also made the use of magnetic resonance thermometry, and therefore temperature mapping in this area, impossible. This study provided evidence that MRg HIFUS could not be used successfully as a treatment method to produce renal denervation in pigs. In one pig we assume a potential success of renal sympathicolysis.
However, the high potential of this non-invasive therapy technique could still be clearly observed. The minimal and infrequent complications, the safety of the technique, and the visualisation on account of the combination with the MRI are strong arguments for further studies to be conducted that explore the possibility of using MRg HIFUS to induce renal denervation. In such studies, however, pigs should not be used as subjects.