Entwicklung eines Prozesses zur Inline-Homogenisation von Wirkstoffemulsionen zur parenteralen Applikation

Intravenöse Lipidemulsionen dienen der klinischen Ernährung und als Trägersysteme für schwer lösliche Arzneistoffe. Die Kontrolle der Partikelgröße ist entscheidend, da große Lipidtropfen Gefäßverschlüsse verursachen können. Der mittlere Partikeldurchmesser (MPD) und der pFAT5-Wert gelten daher als kritische Qualitätsmerkmale. Im Rahmen der GMP- und PAT-Anforderungen sowie des Quality-by-Design-Ansatzes der FDA werden geeignete Prozessanalysemethoden zur Gewährleistung dieser Parameter gefordert.

In dieser Arbeit wird ein neuartiger Herstellungsprozess aus Inline-Rotor-Stator-Reaktor und Hochdruckhomogenisator mit Gegenstrahlventil entwickelt und optimiert. Für die Prozessanalytik wurde die FBRM-Technologie identifiziert und erfolgreich integriert. In Versuchsreihen mit 49 Chargen von Lipofundin® MCT/LCT 20 % konnte ein hochpräzises Modell zur Vorhersage der Partikelgröße erstellt werden.

Ein systematisches Design-of-Experiments (DOE) untersuchte den Einfluss verschiedener Prozessparameter auf Sauterdurchmesser, MSW und Zeta-Potential. Insbesondere Drehzahl, Temperatur, Gegendruck und Durchfluss zeigten starke Effekte auf die Tropfenverteilung. Moderate Drehzahl mit stufenweiser Erhöhung und erhöhter Gegendruck führten zu kleineren, stabileren Tropfen. Beim Hochdruckhomogenisator mit Gegenstrahlventil wurden Druck, Temperatur und Zyklenzahl untersucht. Zwei Durchgänge genügten, um MPD und pFAT5 effizient zu kontrollieren. Der Homogenisationsdruck reduzierte primär den MPD, während die Temperatur den pFAT5-Wert beeinflusste. Die Steuerungsstrategie erlaubt die unabhängige Regelung beider Parameter, erhöht die Sicherheit und senkt die Produktionskosten durch kürzere Prozesszeiten.