Entwicklung neuer Therapiestrategien zur Behandlung der experimentellen chronischen pulmonalen Hypertonie der Maus unter besonderer Berücksichtigung der Histologie und der Hämodynamik

Die pulmonalarterielle Hypertonie stellt beim Menschen eine schwere Krankheit dar. Durch pathophysiologische Mechanismen kommt es zu einer pulmonalarteriellen Druckerhöhung im Lungenkreislauf, die arteriellen Lungengefäße verdicken ihre Gefäßmuskulatur und der Durchmesser des Gefäßinnenraumes wird dadurch kleiner. Die langsamen Umbauprozesse der pulmonalen Gefäßmuskulatur führen zu einem dauerhaften Bluthochdruck im Lungenkreislauf. Dies führt zu einer Rechtsherzbelastung, aus der sich schließlich das chronische Cor pulmonale entwickelt. Der klinische Verlauf beim Menschen ist gekennzeichnet durch fortschreitende Dyspnoe, Leistungsschwäche, Kreislaufstörungen und Müdigkeit. Ohne eine Behandlung führt die Erkrankung durch Rechtsherzversagen in nur wenigen Jahren zum Tod.
Bis heute ist keine Heilung von pulmonalarterieller Hypertonie möglich. Es gibt allerdings einige vielversprechende Therapieansätze. In den letzten Jahren wurden Substanzen entwickelt, die die lösliche Guanylatzyklase unabhängig von Stickstoffmonoxid aktivieren und somit einen neuartigen Ansatz für die Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie liefern können.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Substanz HMR 1766 als Aktivator der löslichen Guanylatzyklase untersucht. Es konnte an Mäusen, die experimentell unter chronischer Hypoxie eine pulmonalarterielle Hypertonie entwickelten, gezeigt werden, dass unter der Therapie mit HMR 1766 ein Voranschreiten der pulmonalarteriellen Hypertonie gestoppt und sogar rückgängig gemacht werden konnte. Durch histomorphometrische Untersuchungen konnte dargestellt werden, dass HMR 1766 die Gefäßumbauprozesse in den Pulmonalarterien reduzierte und somit eine Umkehrung des sogenannten Remodeling der pulmonalarteriellen Gefäße herbeiführte. Unter der Therapie mit HMR 1766 kam es zur Abnahme des rechtsventrikulären Blutdruckes.
Die Herzgewichtsverhältnisse spielen als Merkmal einer Rechtsherzhypertrophie eine wichtige Rolle in der PH. Unter der Therapie mit HMR 1766 nahm das Gewicht des rechten Herzens ab und die Herzgewichtsverhältnisse reduzierten sich.
Die neuartige Methode der Implantation telemetrischer Sensoren in den Versuchsmäusen bot die Möglichkeit der kontinuierlichen Messung des rechtsventrikulären systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz. Auch hier wurde eine Reduktion dieser Parameter unter der Therapie mit HMR 1766 an den erkrankten Mäusen gezeigt.
Seit 2014 ist Riociguat (Adempas®), ein NO-unabhängiger, aber Häm-abhängiger Stimulator der sGC, für die Behandlung der idiopathischen pulmonalarteriellen und der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie zugelassen. Ließen sich die Untersuchungen und Ergebnisse dieser Arbeit auf den Menschen übertragen, so könnte die Substanz HMR 1766 eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Riociguat zeigen, weil sie die sGC nicht nur NO-, sondern auch Häm-unabhängig aktiviert. Somit böte HMR 1766 eine zusätzliche Behandlungsoption für Menschen, die an einer pulmonalarteriellen Hypertonie erkrankt sind.