Controlled Release Solid Dosage Forms by Melt-Extrusion

Die vorliegende Arbeit zielt auf die Identifizierung von geeigneten Matrixhilfsstoffen für feste Arzneiformen, die zur Schmelzextrusion geeignet sind und Wirkstofffreigabe kontrollieren können. Die Eignung der Hilfsstoffe wurde bewertet basierend auf deren Eigenschaften hinsichtlich Prozessierbarkeit und Wirkstofffreigabe. Dabei wurden sowohl gängige als auch neuartigere pharmazeutische Hilfsstoffe auf ihre Eignung untersucht. Vier pharmazeutische Hilfsstoffe wurden für detaillierte Untersuchungen ausgewählt. Folgende Matrixhilfsstoffe wurden zur detaillierten Charakterisierung ausgewählt: Glyceryldibehenate (GDB), Glycerylpalimitostearate (GPS), Sucrosestearate (SUS) und Hydrxypropylcellulose (HPC). Theophylline wurde als Modellwirkstoff ausgewählt. Ein wesentlicher Bestandteil der vorliegenden Arbeit bestand in der Charakterisierung der Wirkstofffreisetzung, speziell der Robustheit der Freisetzung gegenüber (i) Lagerstabilität, (ii) Einfluss des pH-Werts des Freisetzungsmediums, (iii) Einfluss der Ionenstärke des Freisetzungsmediums, (iv) Einfluss von Nahrung und Gallensekreten und (v) Veränderungen in der Motilität/ Hydrodynamik. Als Basis für diese Untersuchungen wurde die Reproduzierbarkeit der Wirkstofffreisetzung unter standardisierten Bedingungen untersucht. Bei GDB, SUS und HPC Formulierungen war die Wirkstofffreisetzung pH-Wert unabhängig. Eine merkliche Abhängigkeit der Theophyllinfreisetzung vom pH-Wert des Freisetzungsmediums konnte lediglich für GPS Formulierungen beobachtet werden. Die durchgeführten Dissolutiontests weisen darauf hin, dass der Ernährungszustand die Wirkstofffreisetzung der Formulierungen ("Foodeffekte") auf unterschiedliche Weise beeinflusst. Während Gallensalze, die im ernährten Zustand vermehrt abgegeben werden, sowie Nahrungsbestandteile nur einen geringen Effekt zeigten, beeinflusst eine verstärkte Hydrodynamik die Freisetzungsgeschwindigkeit, den dominierenden Freisetzungsmechanismus sowie das Freisetzungsprofil. Außerdem wird ein Einfluss der Mediumviskosität auf die Wirkstofffreisetzung erwartet. Formulierungen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (=25% [w/W]) zeigten eine verbesserte Robustheit der Wirkstofffreisetzung gegenüber Einflüssen von Hydrodynamik und Gallensekreten.